Викия

Виртуальная лаборатория

Клеточный рецептор

205 758статей на
этой вики
Добавить новую страницу
Обсуждение0 Поделиться

Клеточный рецептор - пассивный педераст.


Клеточный рецептор — молекула (обычно белок) на поверхности клетки, клеточного органоида или в цитоплазме клетки, специфически реагирующая изменением своей пространственной конфигурации на присоединение к ней молекулы определенного химического вещества, обычно гормона или нейромедиатора — то есть на гормональный сигнал, и передающая этот сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы, обычно при помощи механизма так называемых вторичных посредников или с помощью трансмембранных ионных токов.

Химическое вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора.


Классы рецепторов Править

Два основных класса рецепторов — это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы.

Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Возникающие при этом ионные токи вызывают изменения трансмембранной разности потенциалов и, вследствие этого, возбудимости клетки, а так же меняют внутриклеточные концентрации ионов, что может вторично приводитъ к активации систем внутриклеточных посредников. Одним из наиболее полно изученных ионотропных рецепторов является н-холинорецептор.

G-Protein.png

Структура G-белка, состоящего из трёх типов единиц (гетеротримерного) - αt/αi (голубые), β (красная) и γ (зелёная)

Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, измемению функционального состояния клетки.

  1. Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).
  2. Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина).
  3. Внутриклеточные рецепторы-факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов).

Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. Сайт связывания с лигандом находится на внеклеточных петлях, домен связывания с G-белком — вблизи C-конца в цитоплазме.

Активация рецептора приводит к тому, что его α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединичного комплекса и таким образом активируется. После этого она либо активирует, либо наоборот инактивирует фермент, продуцирующий вторичные посредники.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью фосфорилируют последующие внутриклеточные белки, часто тоже являющиеся протеинкиназами, и таким образом передают сигнал внутрь клетки. По структуре это — трансмембранные белки с одним мембранным доменом. Как правило, гомодимеры, субъединицы которых связаны дисульфидными мостиками.

Внутриклеточные рецепторы после связывания с гормоном переходят в активное состояние, транспортируются в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо супрессируют экспрессию некоторого гена или группы генов.

Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала Править

Аденилатциклазная система Править

Центральной частью аденилатциклазной системы является фермент аденилатциклаза, который актализирует превращение АТФ в цАМФ. Этот фермент может либо стимулироваться Gs-белком (от английского stimulating), либо подавляться Gi-белком (от английского inhibiting). цАМФ после этого связывается с цФМФ-зависимой протеинкиназой, называемой так же протеинкиназа А, PKA. Это приводит к ее активации и последующему фосфорилированию белков-эффекторов, выполняющих какую-то физиологическую роль в клетке.

Фосфолипазно-кальциевая система Править

Gq-белки активируют фермент фосфолипазу С, которая рсщепляет PIP2 (мембранный фосфоинозитол) на две молекулы: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Каждая из этих молекул является вторичным посредником. IP3 далее связывается со своими рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума, что приводит к освобождению кальция в цитоплазму и запуску многих клеточных реакций.

Гуанилатциклазная система Править

Центральной молекулой данной системы является гуанилатциклаза, которая катализирует превращение ГТФ в цГМФ. цГМФ модулирует активность ряда ферментов и ионных каналов. Существует несколько изоформ гуанилатциклазы. Одна из них активируется оксидом азота NO, другая непосредственно связана с рецептором предсердного натриуретического фактора.


Фармакология рецепторов Править

Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов.

Так, например, рецепторы к эндорфинам — нейропептидам, играющим важную роль в модуляции боли и эмоционального состояния, связываются так же с наркотиками группы морфина. Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, модулирующие (изменяющие) реакцию рецептора на основной гормональный сигнал — усиливающие или ослабляющие ее, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами типа аллопрегненолона («стероидный сайт»).

Многие типы рецепторов могут распознавать одним и тем же участком связывания несколько разных химических веществ, и в зависимости от конкретного присоединившегося вещества находиться более чем в двух пространственных конфигурациях — не только «включено» (гормон на рецепторе) или «выключено» (на рецепторе нет гормона), а еще и в нескольких промежуточных.

Вещество, со 100% вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход рецептора в конфигурацию «100% включено», называется полным агонистом рецептора. Вещество, со 100% вероятностью вызывающее при связывании с рецептором переход его в конфигурацию «100% выключено», называется полным антагонистом рецептора. Вещество, вызывающее переход рецептора в одну из промежуточных конфигураций либо вызывающее изменение состояния рецептора не со 100% вероятностью (то есть часть рецепторов при связывании с этим веществом включится или выключится, а часть — нет), называется частичным агонистом или частичным антагонистом рецептора, в зависимости от преобладания агонистической или антагонистической активности. По отношению к таким веществам используется также термин агонист-антагонист. Вещество, не меняющее состояния рецептора при связывании и лишь пассивно препятствующее связыванию с рецептором гормона или медиатора, называется конкурентным антагонистом, или блокатором рецептора (антагонизм основан не на выключении рецептора, а на блокаде связывания с рецептором его естественного лиганда).

Как правило, если какое-то экзогенное вещество имеет рецепторы внутри организма, то в организме есть и эндогенные лиганды для данного рецептора. Так, например, эндогенными лигандами бензодиазепинового сайта ГАМК-рецептора, с которым связывается синтетический транквилизатор диазепам, также являются особые белки — эндозепины. Эндогенным лигандом каннабиноидных рецепторов, с которыми связываются алкалоиды конопли, является вещество анандамид, производимое организмом из арахидоновой жирной кислоты.


Эта страница использует содержимое оригинальной статьи, которая находится по адресу http://www.humbio.ru/ в соответствии с принципом добросовестного использования. Не преследуя коммерческие цели, а только в исследовательских и учебных целях. Если Вы автор этой статьи и размещение здесь этой статьи нарушает Ваши авторские права сообщите нам это здесь Нарушение авторских прав - статья будет немедленно удалена.



История исследованияПравить

Первым рецептором, для которого была определена аминокислотная последовательность, был родопсин быка. Вскоре были получены аминокислотные последовательности бета-адренергического и мускаринового ацетилхолинового рецепторов, которые, как выяснилось, обладают статистически значимым сходством с родопсином. Тот факт, что столь различные в физиологическом отношении сигналы, как свет и нейромедиаторы, опосредуются рецепторными молекулами с весьма близкой структурной организацией, привел к пониманию единства механизмов сигнальной трансдукции в разных физиологических системах.

К настоящему времени известны аминокислотные последовательности около сотни рецепторов.

Классификация Править

С функциональной точки зрения клеточные рецепторы можно разделить на несколько групп в зависимости от регулируемых ими сигнальных систем (путей). К этим группам относятся :

1) рецепторы, являющиеся ионными каналами , такие как никотиновый ацетилхолиновый рецептор ; они участвуют главным образом в быстрой синаптической передаче сигнала между электро-возбудимыми клетками.

2) рецепторы, обладающие собственной ферментативной активностью связывание лиганда индуцирует ферментативную активность рецептора

гуанилатциклазную

протеинфосфотазную

протеинкиназную (рецепторы инсулина и факторов роста)

димеризацию и активацию серин-треониновой ( TGF-бета ) или тирозиновой киназы ( рецепторы тирозинкиназные или RTK )

Аутофосфорилирование RTK активирует места связывания многих цитозольных ферментов.

3) рецепторы без собственной активности, но связанные с протеинкиназой цитозольной ( рис.mb20-4c ). Связывание лиганда вызывает димеризацию рецепторов, при этом активируюрся цитозольные протеинкиназы (рецепторы эритропоэтина , интерферонов , гормона роста ) Иногда рецепторы этой группы называют рецепторами цитокиновыми

5) рецепторы, переносящие свои лиганды ( трансферрин , липопротеины низкой плотности ) через мембрану;

Рецепторы, участвующие в трансмембранной передаче сигнала, подразделяют на три класса ( табл. I.12 ). Учитывается сходство или различие вторичных структур субъединиц, а не особенности их аминокислотных последовательностей.

Виды рецепторов Править

Рецепторы в ионных каналах Править

В настоящее время установлено, что весьма важным моментом трансмембранной передачи сигналов является изменение транспорта и внутриклеточной концентрации различных ионов. Одной из основных систем, приводящих к изменению внутриклеточной концентрации ионов, являются селективные ионные каналы биомембран, представляющие собой интегральные мембранные белки, способные при определенных внешних воздействиях (изменение потенциала на мембране, действие медиатора или гормона) избирательно менять проницаемость мембраны для конкретного вида ионов.

Рецепторы к факторам роста (тирозинкиназные, RTK, ТК) Править

Тирозинкиназные (ТК) рецепторы играют ведущую роль в процессах роста, развития и дифференцировки клеток. Их лиганды- факторы роста (GF, митогены) , потому что они стимулируют рост клетки и ее прохождение через митоз. GF представляют собой полипептиды, состоящие из 50-100 аминокислот. Каждый тип GF связывается с внеклеточным доменом его собственного специфического рецептора и наоборот, не связывается с рецепторами для других факторов роста. Этот экстраклеточный домен рецептора может рассматриваться как карман, в который соответствующий фактор роста "вставляется" как ключ в замок. Так, эпидермальный фактор роста ( EGF ) может связаться на поверхности клеток только с EGF рецептором, но не с рецептором к PDGF (фактор роста тромбоцитов), который может также быть экспонирован на поверхности этих клеток.

Тирозинкиназный рецептор состоит из четырех основных доменов. Экстраклеточный домен участвует в связывании лиганда и получении внешнего сигнала. Связывание агониста вызывает конформационные изменения, которые активируют цитоплазматический тирозинкиназный домен (290 аминокислот). Этот домен определяет биологический ответ и передает сигнал внутрь клетки. Трансмембранный домен однократно пронизывает мембрану и соединяет вне- и внутриклеточные домены. На рис 2.4 приведена схема активации EGF рецептора. Различные рецепторы содержат один или более регуляторных доменов, представленных терминальным СООН-участком или дополнительным киназным фрагментом. На регуляторных доменах расположены множественные участки аутофосфорилирования, к которым присоединяются как адаптерные белки , так и эффекторные молекулы ( рис 2.4 ).

Рецепторы, сопряженные с G белком (серпетиновые рецепторы) Править

Большинство рецепторов относятся к семейству семикратно пересекающих мембрану серпентиновых (змееподобных) рецепторов. Эти рецепторы выполняют разнообразные биологические сигнальные функции. К ним относятся рецепторы вкусовых клеток . Сотни различных разновидностей обонятельных рецепторов , находящихся на клетках обонятельных луковиц нашего носа передают информацию относительно присутствия лигандов- ароматов. Серпентиновые рецепторы имеют очень древнее происхождение. Их используют, например, клетки дрожжей, которые выделяют необходимые для спаривания полипептидные факторы и распознают их с помощью поверхностных рецепторов, представляющих собой все те же семикратно пересекающие мембрану серпентиновые рецепторы ( рис. 2.8 ). Уникальная структура лиганд-связывающих участков серпентиновых рецепторов позволяет связывать лиганды различной природы и молекулярной массы ( рис 2.9 ).

На рецепторы этого типа действуют агонисты, регулирующие активность аденилатциклазы , фосфолипазы А2 , калиевых каналов . К этой группе относится родопсин и рецепторы пахучих веществ из обонятельной выстилки ( рецепторы обонятельные .)

К началу 90-х годов было выделено более ста таких рецепторов. К этому суперсемейству относятся рецепторы катехоламинов, ацетилхолина, серотонина, гистамина, ангиотензинов, тахикининов, эндотелинов, РАР и др. Они образуют суперсемейство интегральных белков длиной 400-600 аминокислот. В составе цепочки имеются 7 высококонсервативных участков , образованных 22-28 гидрофобными аминокислотами ( рис.1 Рецептор - G белки и Рис bss. 1.6). Данные гидрофобные участки образуют, вероятно, альфа-спирали и 7 раз прошивают плазматическую мембрану. Они разделены крупными гидрофильными сегментами, обращенными наружу и внутрь клетки. N-конец молекулы рецептора расположен во внеклеточном пространстве и имеет участки, по которым происходит N-гликозилирование . Предполагается, что сахарные участки участвуют в прикреплении N-конца рецептора к мембране. На C-концевом фрагменте, обращенном внутрь клетки, имеются участки, по которым может происходить фосфорилирование цАМФ-зависимой и другими протеинкиназами. Участок взаимодействия с ГТФ-связывающим белком находится в третьей цитоплазматической петле.

Отличительными структурными чертами серпентиновых рецепторов вообще является наличие внеклеточного N-конца и внутриклеточного С-конца, семи трансмембранных спиралей (ТМ), трех внеклеточных (е1-3) и трех внутриклеточных петель (i1-3) (см. рис. 3 и [ Baldwin, ea 1993 , Unger, ea 1997 ]). Серпентиновые рецепторы хемоаттрактантов обладают дополнительными отличительными характеристиками. Это S-S мостик между петлями е1 и е2, многочисленные фосфорилируемые серины и треонины на С-конце, высокая кислотность N-конца, короткая положительно заряженная петля 13, и общий размер, нетипично малый для серпентиновых рецепторов (около 350 аминокислот) [ Murphy, ea 1994 , Bockaert, ea 1999 ]. Высокоспецифическое связывание лиганда рецепторами может опосредоваться их N-концом (как в случае связывания С5а с его рецептором [ Mery. ea 1994 ], IL-8 с рецептором СХСR1 [ Gayle, ea 1993 , Ahuja, ea 1996 ] и МСР-1 с рецептором ССR2 [ Monteclaro, ea 1996 ]), петлей еl (связывание fМLР его рецептором [ Quehenberger, ea 1997 ]), петлей е2 (связывание СGROа и МАР2 рецептором СХСR2 [ Ahuja, ea 1996 ]), или петлей еЗ (связывание МIР-1а рецептором ССR1 [ Monteclaro, ea 1996 ]). Некоторые рецепторы, способные прочно связывать лиганд N-концом, обладают также участками слабого связывания на внеклеточных петлях [ Ahuja, ea 1996 , Monteclaro, ea 1996 ]. Любопытно, что связывания лиганда с этими низкоаффинными участками достаточно для активации рецептора [ Ahuja, ea 1996 , Monteclaro, ea 1996 ]. Возможно, что активация рецептора в конечном счете всегда зависит именно от контакта внеклеточных петель с лигандом, вне зависимости от расположения участков связывания высокого сродства. Такое предположение выглядит правдоподобным, так как активация рецептором G-белков внутри клетки обеспечивается изменением ориентации трансмембранных спиралей, в особенности ТМЗ и ТМ6 [ Bourne, ea 1997 , Farrens, ea 1996 , Baranski, ea 1999 ]. Эта реориентация регулируется консервативным остатком аспарагиновой кислоты в ТМ2, а также трипептидом Асп-Арг-Тир на границе ТМЗ и петли i2 [ Bockaert, ea 1999 , Scheer, ea 1996 , Parent, ea 1996 ], и приводит к высвобождению участков связывания с G-белками на петле i2 [ Schreiber, ea 1994 , Xie, ea 1997 ], i3 [ Carlson, ea 1996 ], или С-конце рецептора [ Schreiber, ea 1994 ].

ЯДЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Править

Ядерные рецепторы представляют собой ДНК-связывающие транскрипционные факторы с консервативной доменной организацией, активность которых контролируется липофильными лигандами, фосфорилированием и взаимодействиями с другими белками. Большинство ядерных рецепторов локализовано (независимо от наличия лиганда) почти исключительно в клеточном ядре , тогда как основная часть рецепторов стероидов в отсутствие лиганда может находиться в цитоплазме. Независимо от типа рецептора соответствующий лиганд вызывает внутриядерное перераспределение рецепторов между нуклеоплазмой и хроматином.

Рецепторы стероидов способны связываться в цитоплазме с белками теплового шока (Hsp), которые препятствуют транспорту рецептора через ядерную мембрану.

Литература о том, как работают ядерные рецепторы громадна и поток открытий все новых и новых аспектов взаимодействий рецепторов с лигандами с разными факторами транскрипции не ослабевает. Мутации в ядерных рецепторах приводят к ненормальностям в гормональной регуляции и ассоциируются с развитием опухолей [ Tenbaum ea 1999 ].

К 2000 г было известно около 70 разных ядерных рецепторов, но только для примерно половины из них идентифицированы лиганды, с которыми они связываются. Остальные называют "сиротами" ( orphans ) [ Gustavson 1999 ].

Среди транскрипционных факторов, принадлежащих к группе ядерных рецепторов, две группы ( рецепторы стероидных гормонов и тироид-ретиноидные ) имеют участки узнавания в URR -области.

Среди рецепторов стероидных гормонов - гликокортикоидные и прогестероновые [ Chan E. et al, 1989 , Mittal R. et al, 1993 , Medina-Martinez O. et al, 1996 ]. Сайт, отвечающий на гликортикоид ( GRE ), локализуется в 3'-области между AP1 - и Sp1 -связывающими сайтами. Оба типа рецепторов являются активаторами транскрипции.

История изучения ядерных рецепторов насчитывает уже более трех десятилетий. Первыми такими белками были рецепторы стероидных гормонов , долгое время выявлявшихся лишь на основе их способности избирательно и с высоким сродством связывать радиоактивно меченные гормональные лиганды. В начале 80-х годов многие эндокринологи, занимавшиеся этими рецепторами, начали переквалифицироваться в молекулярных биологов, что привело к раскрытию в 1986 г. структуры кДНК и соответственно аминокислотной последовательности первого из членов суперсемейства ядерных рецепторов. Уже через 1-2 года стала известна аминокислотная последовательность рецепторов всех стероидных гормонов, гормона линьки насекомых экдизона , диоксивитамина D3 , гормонов щитовидной железы , ретиноевой кислоты . Началось интенсивное изучение структурно-функциональной организации этих белков, механизмов их взаимодействия с ДНК и участия в регуляции транскрипции. Параллельно на основе консервативности ДНК-связывающего домена гормональных рецепторов начали появляться работы по клонированию генов новых белков семейства, лиганды для которых были неизвестны. В связи с этим такие белки получили название "сиротских" рецепторов. Случайно или нет, но первым выявленным и первым клонированным ядерным рецептором был рецептор эстрогенов (ER) , а первыми сиротскими рецепторами были белки, родственные рецептору эстрогенов ( ERR ) [ Gorski, ea 1968. , Kumar, ea 1986 , Giguere, ea 1988 ].


В настоящее время суперсемейство ядерных рецепторов насчитывает уже до 200 членов, подавляющее большинство которых относят к сиротским, хотя для некоторых из них лиганды уже найдены. Этими лигандами могут служить как гормональные соединения (например, 9-цис-ре-тиноевая кислота для рецепторов ретиноидое группы RXR ), так и обычные низкомолекулярные метаболиты (например, оксипроизводные холестерола для стероидогенного фактора 1 (SF-1) и специфичного для печени рецептора ( LXR ). Открытие сиротских рецепторов и их лигандое внесло серьезные коррективы в складывавшиеся десятилетиями представления о сигнальных функциях разных метаболитов. Кроме того, оказалось, что один и тот же метаболит, включая соединения гормональной природы, способен параллельно использовать два пути проведения сигнала : через мембранные и ядерные рецепторы. Так действуют, например, некоторые эйкозаноиды (через сопряженные с G-белками мембранные рецепторы и через рецепторы активаторов пролиферации пероксисом, PPAR ) Так действует и гормон эпифиза - мелатонин, ядерные рецепторы которого относятся к ROR/RZR подсемейству .

Литература Править

Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки, 2 изд. (1994; англ изд. 1989), Мир, Москва,3,с.346,348.

Зинченко В.П. и Долгачевой Л.П, Внутриклеточная сигнализация. Пущино, 2003 Электронная версия учебного пособия, под редакцией проф. А.Ю.Буданцева. Книга "Внутриклеточная сигнализация" опубликованная на сайте http://Bioscience.ru.


См. также Править

Обнаружено использование расширения AdBlock.


Викия — это свободный ресурс, который существует и развивается за счёт рекламы. Для блокирующих рекламу пользователей мы предоставляем модифицированную версию сайта.

Викия не будет доступна для последующих модификаций. Если вы желаете продолжать работать со страницей, то, пожалуйста, отключите расширение для блокировки рекламы.

Викия-сеть

Случайная вики